NGDC Apr 7, 2023
RNA编辑作为一种重要的共/转录后修饰，能够诱导内源性及外源性RNA序列的核苷酸发生改变。这种变化在几乎所有细胞生命的众多生物过程中发挥重要作用，并与包括癌症在内的多种人类疾病息息相关。在后生动物中，主要的RNA编辑类型包括A-to-I与C-to-U两种，分别由ADAR和APOBEC家族酶催化。除催化活性外，作为RNA结合蛋白的ADARs和APOBECs还可以直接与RNA底物相互作用，从而对内源性和外源性RNA，特别是病毒RNA的生物学功能产生复杂的分子效应。迄今为止，研究人员已经在不同的病毒中鉴定出许多宿主介导的RNA编辑事件，但仍缺乏对不同类型病毒中RNA编辑相关机制和效应的全面了解。
近日，北京基因组所（国家生物信息中心）章张、郝丽丽研究团队，联合北京大学分子医学研究所李川昀研究团队，根据巴尔的摩病毒学分类，基于正链单链RNA (+ssRNA)、负链单链RNA (-ssRNA)、单链RNA逆转录(ssRNA- RT)、双链DNA (dsDNA)和双链DNA逆转录(dsDNA- RT)的角度，综述了当前宿主介导RNA编辑的研究进展，并以“Host-mediated RNA editing in viruses”为题，发表在Biology Direct 杂志。
该综述系统总结并描绘病毒与宿主之间所涉及的RNA编辑机制(脱氨依赖/非依赖)和分子效应(促病毒/抗病毒)图景(如图)，表明RNA编辑可以通过促进或抑制病毒复制、蛋白质合成等诱导促病毒或抗病毒作用。根据该图景，研究团队发现脱氨依赖性的RNA编辑主要存在于负链单链RNA (-ssRNA)病毒中，而仅少数正链单链RNA (+ssRNA)病毒中存在脱氨依赖性的调控，表明它们在RNA编辑机制上存在分歧，可能是由于病毒复制机制和生命周期的不同。此外，这种分歧也可能与病毒传播途径有关。另一方面，不同类型的病毒在宿主介导的RNA编辑方面也存在差异和相似之处。例如，RNA病毒倾向于同时使用ADARs和APOBECs，而DNA病毒倾向于只使用APOBECs，这将随着未来相关研究的丰富持续更新。此外，APOBECs，特别是APOBEC3G，在负链单链RNA (-ssRNA)病毒以外的几乎所有病毒中发挥抗病毒作用，而ADARs则参与除dsDNA病毒以外的几乎所有病毒的编辑。许多其他特征，如宿主类型和病毒载量、毒性，也可能与RNA编辑机制有关。总的来说，这些结果表明了宿主和病毒之间RNA编辑的多样性。
内源性宿主RNA和外源性病毒RNA可以通过ADAR酶介导的差异编辑模式来区分。有研究发现，内源性RNA被适当编辑，而外源性病毒RNA在感染时编辑水平较低。RNA编辑水平较低会激活dsRNA传感器(MDA5)和随后的抗病毒干扰素反应通路。因此，病毒RNA中的异常RNA编辑可能有利于病毒的免疫逃逸，这是由于宿主丧失了区分内源性宿主RNA和外源性病毒RNA的能力。
宿主介导的RNA编辑虽然在病毒中相对较弱，但可能是病毒进化的重要贡献者。有研究发现，病毒可以通过宿主介导的RNA编辑机制改变病毒核心基因序列，从而降低毒性，增强传染性，并加速复制。不同病毒分支中的RNA编辑事件可能是在差异进化选择下发生的，并有助于病毒表型的多样性。此外，某些特定的非同义编辑位点，如HDV中的amber/W位点，被认为是引发促病毒或抗病毒作用的关键。因此，宿主介导的RNA编辑可能是促进病毒适应性进化的摇篮，但在不同类型的病毒中存在差异。一种假设是脱氨依赖性编辑有助于负链单链RNA (-ssRNA)病毒的适应性进化，这需要进一步的研究。
毫无疑问，当前病毒RNA编辑的研究存在局限性。由于测序覆盖率低、测序错误及短读长等问题，病毒中的RNA编辑位点可能被遗漏或错误计算。具体而言，由于多个RNA编辑位点可能被共同编辑并产生复杂的作用，因此基于短测序reads来识别及验证相邻RNA编辑位点的共存是一项挑战，特别是对于外源RNA。在未来，由三代测序技术产生的长读长技术在获取RNA编辑位点的全貌以及检测病毒动态生命周期中RNA编辑位点之间的协同性方面具有巨大潜力。
此外，鉴于SARS-CoV-2流行期间丰富的高通量测序研究，研究团队认为有必要开展SARS-CoV-2队列研究，系统研究宿主介导的RNA编辑机制及其对病毒的分子效应，进一步探讨轻、中、重度感染者的RNA编辑异质性。
北京基因组所（国家生物信息中心）博士研究生朱彤彤为本文的第一作者，章张研究员、郝丽丽副研究员为本文的共同通讯作者。北京大学分子医学研究所李川昀教授参与了该研究。该研究得到国家自然科学基金等项目的资助。