北京基因组所(国家生物信息中心)综述宿主介导的RNA编辑对病毒的影响

NGDC  Apr 7, 2023


   RNA编辑作为一种重要的共/转录后修饰,能够诱导内源性及外源性RNA序列的核苷酸发生改变。这种变化在几乎所有细胞生命的众多生物过程中发挥重要作用,并与包括癌症在内的多种人类疾病息息相关。在后生动物中,主要的RNA编辑类型包括A-to-I与C-to-U两种,分别由ADAR和APOBEC家族酶催化。除催化活性外,作为RNA结合蛋白的ADARs和APOBECs还可以直接与RNA底物相互作用,从而对内源性和外源性RNA,特别是病毒RNA的生物学功能产生复杂的分子效应。迄今为止,研究人员已经在不同的病毒中鉴定出许多宿主介导的RNA编辑事件,但仍缺乏对不同类型病毒中RNA编辑相关机制和效应的全面了解。

  近日,北京基因组所(国家生物信息中心)章张、郝丽丽研究团队,联合北京大学分子医学研究所李川昀研究团队,根据巴尔的摩病毒学分类,基于正链单链RNA (+ssRNA)、负链单链RNA (-ssRNA)、单链RNA逆转录(ssRNA- RT)、双链DNA (dsDNA)和双链DNA逆转录(dsDNA- RT)的角度,综述了当前宿主介导RNA编辑的研究进展,并以“Host-mediated RNA editing in viruses”为题,发表在Biology Direct 杂志。

  该综述系统总结并描绘病毒与宿主之间所涉及的RNA编辑机制(脱氨依赖/非依赖)和分子效应(促病毒/抗病毒)图景(如图),表明RNA编辑可以通过促进或抑制病毒复制、蛋白质合成等诱导促病毒或抗病毒作用。根据该图景,研究团队发现脱氨依赖性的RNA编辑主要存在于负链单链RNA (-ssRNA)病毒中,而仅少数正链单链RNA (+ssRNA)病毒中存在脱氨依赖性的调控,表明它们在RNA编辑机制上存在分歧,可能是由于病毒复制机制和生命周期的不同。此外,这种分歧也可能与病毒传播途径有关。另一方面,不同类型的病毒在宿主介导的RNA编辑方面也存在差异和相似之处。例如,RNA病毒倾向于同时使用ADARs和APOBECs,而DNA病毒倾向于只使用APOBECs,这将随着未来相关研究的丰富持续更新。此外,APOBECs,特别是APOBEC3G,在负链单链RNA (-ssRNA)病毒以外的几乎所有病毒中发挥抗病毒作用,而ADARs则参与除dsDNA病毒以外的几乎所有病毒的编辑。许多其他特征,如宿主类型和病毒载量、毒性,也可能与RNA编辑机制有关。总的来说,这些结果表明了宿主和病毒之间RNA编辑的多样性。

  内源性宿主RNA和外源性病毒RNA可以通过ADAR酶介导的差异编辑模式来区分。有研究发现,内源性RNA被适当编辑,而外源性病毒RNA在感染时编辑水平较低。RNA编辑水平较低会激活dsRNA传感器(MDA5)和随后的抗病毒干扰素反应通路。因此,病毒RNA中的异常RNA编辑可能有利于病毒的免疫逃逸,这是由于宿主丧失了区分内源性宿主RNA和外源性病毒RNA的能力。

  宿主介导的RNA编辑虽然在病毒中相对较弱,但可能是病毒进化的重要贡献者。有研究发现,病毒可以通过宿主介导的RNA编辑机制改变病毒核心基因序列,从而降低毒性,增强传染性,并加速复制。不同病毒分支中的RNA编辑事件可能是在差异进化选择下发生的,并有助于病毒表型的多样性。此外,某些特定的非同义编辑位点,如HDV中的amber/W位点,被认为是引发促病毒或抗病毒作用的关键。因此,宿主介导的RNA编辑可能是促进病毒适应性进化的摇篮,但在不同类型的病毒中存在差异。一种假设是脱氨依赖性编辑有助于负链单链RNA (-ssRNA)病毒的适应性进化,这需要进一步的研究。

  毫无疑问,当前病毒RNA编辑的研究存在局限性。由于测序覆盖率低、测序错误及短读长等问题,病毒中的RNA编辑位点可能被遗漏或错误计算。具体而言,由于多个RNA编辑位点可能被共同编辑并产生复杂的作用,因此基于短测序reads来识别及验证相邻RNA编辑位点的共存是一项挑战,特别是对于外源RNA。在未来,由三代测序技术产生的长读长技术在获取RNA编辑位点的全貌以及检测病毒动态生命周期中RNA编辑位点之间的协同性方面具有巨大潜力。

  此外,鉴于SARS-CoV-2流行期间丰富的高通量测序研究,研究团队认为有必要开展SARS-CoV-2队列研究,系统研究宿主介导的RNA编辑机制及其对病毒的分子效应,进一步探讨轻、中、重度感染者的RNA编辑异质性。

  北京基因组所(国家生物信息中心)博士研究生朱彤彤为本文的第一作者,章张研究员、郝丽丽副研究员为本文的共同通讯作者。北京大学分子医学研究所李川昀教授参与了该研究。该研究得到国家自然科学基金等项目的资助。

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